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阿特珠单抗(Tecentriq)
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目前用于治疗非小细胞肺癌的免疫疗法药物包括:PD-1 抑制剂和PD-L1抑制剂。
阿特珠单抗(Tecentriq)

 

非小细胞肺癌免疫治疗一线药物,除了我们所熟知的“O药”、“K药”外,还有一款由制药巨头罗氏研发出来的“T药”——Atezolizumab(阿特珠单抗,Tecentriq)。目前“T药”已经获批的适应证有非小细胞肺癌和尿路上皮癌,在其他癌种中也有成熟的试验结果。本文将详细介绍一下阿特珠单抗在非小细胞肺癌(NSCLC)中的应用。



作用机制
不论是“K药”、“O药”还是“T药”,它们都是通过阻断一条PD-1/PD-L1的信号通路来发挥抗癌的作用。PD-1是机体免疫T细胞表达在细胞膜上的一个标志,能够与它结合的配体就是PD-L1,它俩一结合,就会向T细胞发送“现在免疫力已经足够强大,不用再工作了”的信号,使T细胞进入休眠状态,防止身体发生自身免疫。


肿瘤细胞正是钻了这么一个空子,通过自身高表达PD-L1来“迷惑”免疫细胞,使其丧失正常的识别、杀伤肿瘤的能力。阿特珠单抗就是通过结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1,阻断负性调控的来源,从而全面地重新激活T细胞功能,击杀癌细胞。



什么时候选用阿特珠单抗治疗?


阿特珠单抗的适应证和纳武单抗非常类似,根据最新的NCCN指南,阿特珠单抗推荐用药如下:


一线用药:
EFGR基因、ALK、ROS1重排阴性或未知,有PD-1表达(PD-1≥1%)、PS(体力活动状态)评分0-2的非小细胞肺癌。


二线用药:
(1)经含铂类化疗方案后疾病进展的转移性非小细胞肺癌。
(2)携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的非小细胞肺癌。
二线用药时不用评估PD-L1表达水平,试验数据证明,在PD-L1不同表达水平的患者中,阿特珠单抗都能起效。
 


用法用量
目前阿特珠单抗只有一种规格:20 mL注射液在一单剂量小瓶中,每瓶溶液含有阿特珠单抗1200mg。


推荐剂量:每3周1次,每次静脉滴注1200mg,滴注时间为60分钟。静脉输注前用0.9%氯化钠注射液250ml稀释。
不建议减量使用,不建议开封后储存超过24小时。配制前在2-8℃下冷藏保存,建议配制后立即使用。


常见不良反应
阿特珠单抗最常见不良反应(≥10%)为:
乏力(19%)、腹泻(11%)、恶心(11%)、瘙痒(10%)。


对比于常见NSCLC化疗药物多西他赛,阿特珠单抗的不良事件,如肺炎、肝炎、结肠炎等的发生率要低得多,只有肌肉骨骼疼痛和皮肤瘙痒发生率高于多西他赛。
同时,PD-L1抑制剂相较PD-1抑制剂也要温和一些。尤其是免疫相关的肺炎的发生率远低于PD-1抑制剂,对于有肺炎的NSCLC患者无疑是一个福音。


联合用药
1. 阿特珠单抗(Atezolizumab)联合纳米白蛋白结合型紫杉醇+卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC:联合治疗比单纯化疗的疾病进展与死亡风险降低了29%,一年的无进展生存期(PFS)提高了一倍多(24.7% vs 12%),尤为重要的是,这种获益同样体现在PD-L1阴性及肝转移的病人中。
2. 阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞状NSCLC:与贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇联相比,四药联合可将患者的疾病复发风险降低38%,在不同PD-L1表达水平的患者,均可观察到患者无进展生存期(PFS)获益,同时没有发现新的安全问题。



耐药机制与解决方法
不管是什么药物对于机体而言都是“外来者”,用久了,人体免疫系统可能会产生针对PD-L1抗体的抗体,我们称之为“抗抗体”,这是一部分人耐药的原因。还有可能是免疫系统“追杀”肿瘤的整个过程中,与之相关的重要基因发生了突变,比如JAK2和β2MG,导致机体耐药。

如果耐药了,怎么办?
1. 再次检测,分析原因:如果是因为JAK2基因发生突变,事实上现在已经研究出不少种类的JAK2抑制剂,加用这种药物之后就可以有效解决耐药了;如果是因为产生了“抗抗体”,可以考虑换成机体没有产生免疫的PD-1类的药物。
2. 联合放化疗:顶尖学术杂志《nature》发文报道,放化疗可以和PD-L1抗体联合使用,促使肿瘤释放抗原,提高免疫药物的作用。
3. 联合细胞治疗:有研究表明,在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞,用IL-21处理以后,回输给患者,有些患者的耐药情况会得到缓解。

 

总结与展望
免疫治疗的独到之处在于它和以往的任何一种治疗都不一样,它不是直接杀灭肿瘤细胞,而是利用人体本来的力量来与肿瘤抗衡。PD-1/PD-L1药物的研发成功可以说是肿瘤治疗史上里程碑式的进展,让我们有理由相信,击败肿瘤的日子越来越近了。
 

参考文献:
[1] Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10030):1837-1846.
[2] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial.[J]. Lancet, 2016, 387(10030):1837-1846.
[3] Blair H A. Atezolizumab: A Review in Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Targeted Oncology, 2018:1-9.
[4] Jotte R M, Socinski M A, Reck M, et al. PS01.53: First-Line Atezolizumab Plus Chemotherapy in Chemotherapy-Naive Patients with Advanced NSCLC: A Phase III Clinical Program: Topic: Medical Oncology[J]. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2016, 11(11):S302-S303.
[5] NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2018.V4) 

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阿特珠单抗(Tecentriq)
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